Um Lucrezia auszuspionieren und ihre eigene Position zu sichern, stellt Giulia ihr die Zofe Penthesilea zur Seite. Da Rodrigo Lucrezia die Scheidung von Giovanni Sforza verweigert, verfallen Lucrezia und Penthesilea auf den Plan, Giovanni zu vergiften. Die politische Situation spitzt sich gefährlich zu. Unter dem Kommando von Marcantonio erobern die Colonna den römischen Hafen Ostia und hissen die französische Flagge. Der Papst befiehlt daraufhin Marcantonios Exkommunikation. Vizekanzler Sforza unterbreitet Rodrigo einen Plan, der Frieden schaffen könnte: Cesare soll seinem Erzfeind Marcantonio als Geisel ausgeliefert werden. Rodrigo stimmt entgegen der heftigen Proteste von Vannozza und Lucrezia zu. Cesare beugt sich und erträgt auf der Colonna-Festung die Demütigungen des Marcantonio. Die hochschwangere Giulia gerät auf dem Weg nach Orvieto in französische Gefangenschaft, wird aber nach wenigen Tagen freigelassen. Als die französischen Truppen unmittelbar vor Rom stehen, lässt Rodrigo den Apostolischen Palast evakuieren. Er zieht sich mit seiner Familie in die Engelsburg zurück.
