A Dnyipropetrovszki területen fekvő Krivij Rihben[16] született 1978-ban orosz nyelvű zsidó családba, egyetlen gyermekként.[17] Apja Olekszandr Zelenszkij, aki a Krivij Rih-i Közgazdasági Főiskola Informatikai és Információtechnológiai Tanszékének vezetője volt. Anyja Rimma Zelenszka mérnök. A középiskola előtt szüleivel négy évet a mongóliai Erdenetben töltött, ahol az apja dolgozott. A Vadim Hetymann Kijevi Közgazdasági Egyetem Krivij Rih-i Közgazdasági Főiskoláján tanult, ahol jogi végzettséget szerzett. Két hónapnyi jogi gyakornoki munkát leszámítva azonban jogászként soha sem dolgozott. Ezután a vígjátékok felé fordult, és létrehozta a Kvartal 95 produkciós céget, amely filmeket, rajzfilmeket és tévéműsorokat készített, köztük a Nép szolgája (ukránul: Szluha narodu) című tévésorozatot, amelyben Zelenszkij az ukrán elnök szerepét játszotta. A sorozatot 2015 és 2019 között sugározták, és rendkívül népszerű volt.