Il dottor Jonathan Michael "J.D." Dorian inizia il suo primo giorno da specializzando all'ospedale Sacro Cuore. Anche per Chris Turk (detto semplicemente Turk), specializzando in chirurgia, è il primo giorno. J.D. e Turk sono migliori amici, hanno legato fin dal college. I due conoscono la dottoressa Elliot Reid, anche lei specializzanda in medicina, l'infermiera Carla Espinosa, il sarcastico medico Percival "Perry" Cox e il primario dell'ospedale, Robert "Bob" Kelso. Fin dal primo giorno, l'ospedale spaventa il giovane J.D. che si trova ad affrontare una realtà che finora aveva solo mitizzato.
